早在19世紀，巴斯德等微生物學家就已經發現，有些疾病的發生和傳播是由微生物引起的;但在那個尚無抗菌藥物的時代，感染性疾患肆虐，侵吞著人類的生命，面對在顯微鏡下才能看見的微小生物，人類卻束手無策。

1 抗菌藥物發展和細菌耐藥歷史

1928年，弗萊明發現的青霉素，為人類帶來福音，從此結束了感染性疾患無藥可醫的歷史，預示著抗生素時代的到來;也被公認為是第二次世界大戰中與原子彈和雷達相并列的第3個重大發明。此后幾十年中，各類抗菌藥物如雨后春筍般涌現，挽救了無數生命，感染性疾病不再是我們談之色變的疾病。

但近年來，抗菌藥物開發的速度，明顯減慢。與此同時，細菌耐藥性的發展日趨嚴重。由于耐藥問題阻礙了有效治療，因此感染性疾患又重新回到我們視野，引起大家的高度關注。

正如100年前達爾文所揭示的，為適應環境并茁壯生長，生物要不斷改變自己。抗菌藥物應用幾十年來，細菌對抗菌藥物敏感性的改變，充分證明了這一點。以細菌產生β內酰胺酶演變為例，已由最初不產酶敏感菌，發展到產超廣譜酶、碳青霉烯酶的高度耐藥菌，泛耐藥問題，也已擺在我們面前，亟待解決。

面對這一現狀，只有采取行動，在開發新藥的同時，合理用好現有的抗菌藥物，以延緩細菌耐藥的產生和發展。合理用藥，涉及諸多領域，包括：政府政策制定與管理;藥物開發、生產與使用等;而細菌耐藥監測是，合理應用抗菌藥物的技術支持。

2細菌耐藥監測研究目的

通過細菌耐藥監測研究，可以獲得全球/國家/地區等不同范圍致病菌感染發生率和耐藥動態，明確需要重點關注的致病菌，了解細菌耐藥性產生與抗菌藥物應用關系，預測細菌耐藥發展變化趨勢，明確耐藥機制，有的放矢的指導采取防控措施，指導臨床醫生適宜的、經驗性治療和更新治療方法，并評價所采取措施的有效性，最終達到延緩細菌耐藥產生或發展的目的。另外，還可引導新藥開發單位，研究出新的、更有效的抗菌藥物。

3 細菌耐藥監測分類

依目的不同，分類可以多種多樣。細菌耐藥監測可以由政府、企業、學會及專家等發起。規模可以是國際、全國、地區及醫院等范圍。可以選擇不同人群、致病菌、抗菌藥物為監測對象。監測內容，包括細菌耐藥趨勢及其與耐藥機制與抗菌藥物使用關系等。細菌耐藥趨勢與抗菌藥物使用關系，是當前細菌耐藥監測的重要內容，據此可以了解抗菌藥物使用在預防和加速細菌耐藥發展中的作用趨勢，評價所采取措施的有效性。另外，抗菌藥物處方監測和感染轉歸監測等，也是細菌耐藥監測的重要內容。

4 國際上的細菌耐藥監測系統

細菌耐藥監測意義重大，世界各國都建立了細菌耐藥監測網絡。對國際已建立的一些重要的或有代表性的、不同規模的監測網或監測項目，現分述如下。

4.1 國家級細菌耐藥監測項目

4.1.1 國家醫院感染監測系統(NNIS)/國家健康安全網(NHSN)(美國)

該系統由美國政府建立，屬于國家監測系統。其中，NNIS于1970年建立，是美國全國性醫院內感染監測系統。

2005年，加入NHSN，含3個監測系統：NNIS系統，透析監測網(DSN)和醫療工作者國家監測系統(NaSH)。

1970年初建時，有130家醫院參加。2008年，參加醫院超過1500家。數據被收集到國家數據庫中。

NNIS監測 對象是成人和兒科ICU患者、高危嬰兒室(HRN)和外科患者裝置相關感染。內容包括院內感染發生率、耐藥菌發展趨勢、特定致病菌的流行病學研究和感染危險因素等信息。每年都有監測報告，登錄網站可以了解相關內容。也通過論文形式公布結果。最終通過分析院內感染的發生和流行，評價潛在危險因素的重要性、院內感染致病菌特點和耐藥機制，以及選擇的監測內容和預防策略。

NNIS報告(1992-01—2003-06)于2003年發表。報告相關裝置使用率/裝置相關感染/裝置相關感染率、抗菌藥物使用率及分布以及細菌耐藥率及分布等。

結果顯示2002年與1997-2001年分離各類致病菌比較，細菌敏感性下降。

NHSN報告(2006-2008)于2009年發表。監測裝置相關感染(ICU、外科、新生兒)，報告了中央導管相關血流感染(BSI)發生率和中央導管使用率、尿管相關尿路感染(UTI)和尿管使用率、呼吸器相關性肺炎(PNEU)1發生率和呼吸器使用率及操作引起肺炎發生率和手術部位感染發生率等。

醫療機構感染中的耐藥菌年報總結(2006-2007) 于2008年發表。報告了NHSN 中裝置和操作相關感染中選擇耐藥菌的范圍和程度。內容：發生耐藥菌醫院獲得性感染(HAIs)醫院的特點、裝置/操作相關醫院獲得性感染的分布/致病菌耐藥百分比、醫院獲得性感染病例/外科感染病例中選擇致病菌的分布/致病菌耐藥百分比和選擇耐藥菌引起的中央導管血流感染(CLABSI)/插管相關尿路感染/呼吸器相關性肺炎(VAP)發生率等。

其他報告，如門診患者透析監測網中透析患者監測報告等，分別報告。

4.1.2 美國今日耐藥追蹤(TRUST) 1996年成立初，由434個US衛生保健機構參加。報告信息：引起成人RTI的肺球、流感桿菌、卡他莫拉菌抗菌藥物敏感性;一段時間和地理區域的耐藥趨勢。

4.1.3 英國抗菌化學治療學會細菌耐藥監測計劃(BSAC) 包括2個項目：①呼吸系統感染項目：啟動于1999年，主要是CAP相關致病菌(肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌和卡他莫拉菌)的藥物敏感性;②菌血癥項目：啟動于2001年，報告引起血流感染革蘭陽性菌和陰性菌的藥物敏感性。

4.1.4 Surveillance of Antimicrobial Use and Antimicrobial Resistance in ICUs(SARI) 2000年，40個德國ICUs參加。報告信息：治療院內感染抗菌藥物的使用;院內感染致病菌耐藥率;抗菌藥物使用與細菌耐藥關系。

4.2 國際上細菌耐藥監測項目

4.2.1 SENTRY 抗菌藥物監測項目(SENTRY Antimicrobial Surveillance Program)

1997年啟動，屬國際性監測項目，世界范圍內共有30多個國家參加。主要監測引起醫院內和社區感染(如：血流、下呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織感染和胃腸道感染)的致病菌和致病菌對抗菌藥物的敏感性;同時探索耐藥機制。報告引起醫院內和社區感染常見致病菌抗菌藥物耐藥趨勢等相關研究結果。

1999-2006年，對從北美洲、拉丁美洲和歐洲分離的32種3251株臨床不常見革蘭陽性菌，進行利奈唑胺體外藥物敏感試驗，結果顯示利奈唑胺對這些菌具有相當活性，MIC90為0.25-2.00ug.mL-1，僅有1株耐藥菌(草綠色組鏈球菌)。

1999-2007年，對從亞太地區、北美洲、拉丁美洲和歐洲分離的25460株銅綠假單胞菌，進行了多種廣譜內酰胺類抗菌藥物體外藥物敏感性試驗，結果顯示哌拉西林/他唑巴坦，仍然對銅綠假單胞菌保持活性。但也注意到，在評價的10年中，哌拉西林/他唑巴坦對銅綠假單胞菌的敏感性也有輕度下降趨勢(除外拉丁美洲)，僅多粘菌素的敏感率在90%以上。

除藥物敏感性監測外，SENTRY項目還進行耐藥機制研究。研究結果發現，在耐放射性不動桿菌中，同時檢測出了blaOXA-23-樣基因(blaOXA-133)和blaOXA-58基因。同時顯示，帶有bla(KPC-2)和bla(KPC-3)基因的Raoultella spp.(R.planticola 和R.ornithinolytica)菌，對碳青霉烯類耐藥。這些碳青霉烯酶基因，位于轉座子Tn4401亞型中，可在地區內經質粒或染色體傳播等。

大多數細菌耐藥監測研究主要是，收集和提供細菌耐藥發生和藥物敏感性信息。全球或國家范圍的細菌耐藥信息，有助于了解細菌耐藥整體趨勢;而國家或地區間細菌耐藥的異同，意義重大。同時，小范圍內的監測數據，對當地醫生經驗用藥有參考價值。另外，ICARE Project,Alexander Project, SARI 和 MYSTIC Program，在監測細菌耐藥發生和藥物敏感性同時，還對抗菌藥物使用和預防細菌耐藥趨勢進行監測。這些監測不僅可以幫助本國，還可能幫助其他國家確定可能的耐藥機制(如耐藥可能是某類抗菌藥物應用的結果)。

4.2.2 重癥監護細菌耐藥流行病學研究項目(ICARE Project) 原為NNIS 中的ICU監測部分。NNIS加入到NNHS后，ICARE在成為NNHS一部分的同時;還吸收了其他一些國家的機構參加。提供金葡、腸球、銅綠、腸桿菌屬、肺克和大腸桿菌的抗菌藥物敏感性信息和住院患者抗菌藥物使用信息。故成為國際性、特定病房、特定致病菌的監測項目。

4.2.3 亞歷山大項目 成立于1992年，成立初有27個國家參加，每個國家1-2個中心;監測引起成人CAP的肺球、流感桿菌、卡他莫拉菌抗菌藥物敏感性;提供一定時間段和地理區域的細菌耐藥趨勢。不探討細菌耐藥機制。

4.2.4 Prospective Resistant Organism Tracking and Epidemiology for the Ketolide Telithromycin(PROTEKT) 1999-2000年，有39個國家參加，包括美國的42個州參加;提供泰利霉素和其他治療RTI(肺炎、AECB或AECOAD)、鼻竇炎、咽炎及中耳炎對抗菌藥物的敏感性;大環內酯類耐藥機制信息。

4.2.5 ECO-SENS 1999年啟動，當時有16個歐洲國家和加拿大252社區護理中心參加;監測引起女性CA-UTI致病菌的藥物敏感性;提供信息：單純UTIs分離致病菌對抗菌藥物的敏感性。

4.2.6 國際醫院內感染控制協會(INICC)1998年于阿根廷成立。是一個具有監測系統的國際多中心感染控制項目，第一個控制和減少設備相關感染的多國研究網絡。評價細菌耐藥性是其諸多研究目標之一。

4.3 地區級細菌耐藥監測項目(HELICS)成立于1994年，成立初，有歐盟15個國家區域和國家公共衛生機構參與;是醫院內感染監測網;提供醫院內感染患者分離致病菌對抗菌藥物的敏感性。

4.4 歐洲細菌耐藥監測系統(EARSS)1998年，由歐盟健康與消費者事務委員會、荷蘭衛生、福利與運動部，和荷蘭國家公共衛生和環境研究所共同建立，為歐洲范圍內監測系統。重點監測侵襲性致病菌，包括肺炎鏈球菌、金葡球菌、大腸埃希菌、糞腸球菌/屎腸球菌、克雷伯肺炎菌和銅綠假單胞菌。除細菌信息外，EARSS還采集基本的臨床和人口數據、試驗方法、醫院類型和規模信息，并區分住院和門診患者。每年提供一份年報，報告歐洲不同時間和地區的細菌耐藥發生和傳播趨勢信息。

此外，該系統還包括EARSS-IBIS，一個以國際互聯網為基礎的信息系統，以便分享信息和追蹤異常耐藥信息。通過比較不同年的監測結果，可以了解歐洲細菌耐藥變遷。欲了解EARSS詳細內容，可登陸www.rivm.nl/earss。

4.5 抗菌藥物細菌耐藥監測項目

4.5.1 美洛培南年度藥物敏感試驗信息采集項目

建立于1997年，是以美洛培南作為目標監測藥物的國際性監測項目。主要針對特定病房的特定類型致病菌進行監測。提供醫院內感染常見細菌對美洛培南和對照藥耐藥趨勢以及抗菌藥物使用信息。如2007年監測結果顯示：腸桿菌科細菌對美洛培南的耐藥率(1.9%-2.4%)最低(MIC90為0.12-2.0ug.mL-1);氟喹諾酮類耐藥率最高(17.3%-18.3%)。另外，在枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬和大腸桿菌中，都檢測到了KPC碳青霉烯酶。這項監測結果證明，不斷有新型β內酰胺酶和多重耐藥菌出現，認為應該監測碳青霉烯類對腸桿菌科細菌和非發酵菌的抗菌活性。

對1999-2008年這10年細菌耐藥監測匯總，發現在所有監測的抗菌藥物中，腸桿菌科細菌對美洛培南仍保持著低耐藥率。2003年前，幾乎無肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥;但從2004年到2007年，產KPC碳青霉烯類克雷伯菌逐年增加，2007年耐藥率迅速增加，接近 8%，2008年局部感染控制介入后，2008年發生率回落到4.3%。

4.5.2 LEADER項目 啟動于2004年。是在美國醫學中心監測利奈唑胺耐藥性發生項目，每年報道利奈唑胺耐藥性監測結果。

5 中國細菌耐藥監測系統

中國細菌耐藥監測研究始于1998年。于1998年在北京大學臨床藥理研究所成立了中國細菌耐藥監測研究組(CBRSSG)。2004年，受衛生部委托，北京大學臨床藥理研究所成立了衛生部全國細菌耐藥監測網。此外，我國一些著名醫院和研究機構，也先后成立了不同的細菌耐藥監測系統。如中國藥品生物制品檢定所，成立有國家抗生素細菌耐藥性監測中心;北京協和醫院，牽頭組織了全國細菌分離物耐藥性Etest和瓊脂稀釋法監測;復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所;成立了中國CHNET細菌耐藥監測。上述監測項目都是跨省市的監測項目。

有些地區成立了當地的細菌耐藥監測網，如上海市細菌耐藥性監測網，廣州地區細菌耐藥性監測網。有些醫院參加了國際性細菌耐藥監測研究。

5.1 建立背景

抗菌藥物為臨床治療感染性疾病的主要藥物，在我國是臨床應用最為廣泛的一類藥物。合理用藥可以治病;反之，特別是濫用，將導致細菌耐藥性產生與耐藥菌感染流行，還會發生不良反應和藥源性疾病。合理應用抗菌藥物時延緩細菌耐藥性產生的重要手段，而細菌耐藥監測可為合理應用抗菌藥物提供依據。參考監測結果，臨床可選擇適當藥物，管理部門可宏觀調控抗菌藥物應用。由于細菌耐藥監測意義重大，全球各國都建立有自己相應的細菌耐藥監測網絡，這些細菌耐藥監測網，為促進各國抗菌藥物合理使用發揮了積極作用。

為獲取我國有科學價值的細菌耐藥及變遷資料，掌握我國細菌耐藥流行情況，建立相關國際領域交流合作平臺，為我國抗菌藥物合理使用提供科學指導與政策依據，受衛生部委托，北京大學臨床藥理研究所，負責建立了《衛生部全國細菌耐藥監測網》，并于2004年正式啟動。該網包括細菌耐藥監測基礎網(B網)與中心網(C網)這兩個大型細菌耐藥監測網。其中，B網主要是收集并分析各家醫院提供的藥敏數據;C網是對收集到的致病菌，進行統一的瓊脂稀釋法藥物敏感性試驗，并對其結果進行分析。

5.2 目前監測網信息

Mohnarin 自2004年成立以來，全國按地理特點劃分的六大區域(華北地區、東北地區、華東地區、中南地區、西南地區和西北地區)的一些三級甲等醫院，參加了這項監測工作。共完成了2屆中心網和3屆基礎網監測。2009年，中心網參加單位20家，收到菌株數量5000余株;基礎網參加單位114家，收集到20多萬株臨床分離菌的監測數據。結果顯示有如下問題：①我國細菌耐藥較為嚴重;②細菌對各種抗菌藥物均存在耐藥，對細菌保持高度抗菌活性藥物較少;③比較本次監測結果和國外監測發現，我國細菌耐藥情況普遍高于國外水平，只有腸球菌對萬古霉素耐藥仍保持在較低水平(<4.2%);④比較各地區主要分離菌株的耐藥情況，六大地區主要菌種分布及對所測藥物的耐藥狀況，差異不大;但某些細菌耐藥率，在不同省區間有一定差別。

為達到我國政府促進抗菌藥物合理使用的戰略規劃目標，按衛生部、國家中醫藥管理局、解放軍總后勤部衛生部要求，Mohnarin研究計劃還將逐步擴大完善，以期最終覆蓋全國。

6 細菌耐藥監測存在問題

盡管細菌耐藥監測非常重要，各國都在進行不同類型、不同規模的監測;但由于所用評價方法不同，因此有時難于橫向比較。對從不同醫院得到的致病菌，有些監測尚未采用中心實驗室統一進行藥敏試驗，故結果難于匯總。多數監測網，單純監測細菌耐藥性，未涉及抗菌藥物使用情況，更沒有進行抗菌藥物使用量與細菌耐藥性變化之間的量化研究。其他問題，都有待在今后的監測中不斷完善。

細菌耐藥監測是一項非常重要的工作，通過細菌耐藥監測了解細菌耐藥特點，可為政府有關部門，制定抗菌藥物應用政策、管理措施及評價干預手段等提供數據;也可為醫生提供用藥依據。在藥品開發、生產、銷售等諸多方面都有重要價值。(摘自《中國臨床藥理學雜志》第27卷第4期)

呂媛 李耘 鄭波