膽汁淤積是指肝內外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血液的病理狀態。瘙癢是膽汁淤積最常見的臨床表現之一，且其程度與膽紅素水平不成正相關。部分膽汁淤積患者伴有嚴重的瘙癢癥狀，極大地影響其生活質量。然而，迄今為止，膽汁淤積瘙癢的分子機制仍不明確，且尚無有效的治療藥物。針對這一難題，科學界一直在尋求創新的解決方案。2024年10月29日，北京大學雷曉光教授團隊、李毓龍教授團隊與北京佑安醫院陳煜教授團隊合作，在國際權威期刊《Cell》在線發表了題為“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”的開拓性研究成果，系統地揭示了人體內源“天然產物”分子膽酸誘導膽汁淤積瘙癢的分子機制，并且開發出針對多種肝膽疾病具有良好治療效果且不存在瘙癢副作用的先導藥物分子。

首先，北京佑安醫院陳煜教授團隊收集了數十例有瘙癢癥狀或無明顯瘙癢癥狀但嚴重膽汁淤積患者的血漿樣本。研究者通過分析這些患者血漿中的28種不同膽酸成分，發現在伴有瘙癢癥狀的膽汁淤積患者中，一種包含了特殊修飾的3位羥基磺酸化膽酸（BA-3S）含量顯著高于無瘙癢癥狀的患者。這種修飾主要發生在肝臟中，用于增強膽酸的水溶性從而利于排出體內，是膽汁淤積患者自我調節的一種方式。本研究中的發現表明，這類磺酸化修飾的膽酸很可能也與膽汁淤積患者的瘙癢癥狀有著密切的聯系，有望將其作為一種新的生物標志物，用于預測和監測瘙癢的發生。那么，磺酸化修飾后的膽酸是如何導致膽汁淤積患者產生瘙癢癥狀的呢？

接下來，研究者針對這一分子機制展開了詳細的研究。早在2019年，研究人員已經發現，膽酸是表達在人類背根神經節中的G蛋白偶聯受體MRGPRX4（hX4）的內源性配體，能夠通過激活hX4導致瘙癢。然而，具體哪種膽酸類型具有更強的活性以及其激活hX4的分子機制尚未明確。為進一步揭示這一機制，研究者利用冷凍電鏡技術（cryo-EM）解析了磷酸化修飾膽酸（DCA-3P）與hX4的復合物結構，詳細闡明了膽酸激活hX4的分子機制。這一結構信息展示了3-OH基團和磺酸化修飾在激活hX4過程中發揮的關鍵作用，為我們理解膽酸誘發瘙癢提供了全新視角。接著，為了證實這種親和力的增強能夠導致瘙癢的癥狀，雷曉光課題組與北京大學李毓龍課題組合作，構建了hX4人源化大鼠的動物模型，用于研究瘙癢癥狀。研究者選擇對hX4激活活性最強的DCA和DCA-3S進行驗證，結果表明這兩種膽酸都能夠導致人源化大鼠產生瘙癢癥狀，并且DCA-3S能夠產生更為嚴重的瘙癢。

在對膽酸和瘙癢機制進行深入研究的同時，研究者也關注到現有臨床藥物奧貝膽酸（OCA）在治療過程中的瘙癢副作用。OCA是一種強效的法尼醇X受體（FXR）激動劑，廣泛用于治療原發性膽汁性膽管炎（PBC）。然而，其劑量依賴性的瘙癢副作用限制了OCA在臨床中的廣泛應用。本研究中，研究者通過實驗驗證，OCA引發的瘙癢副作用正是通過激活hX4受體實現的。基于對膽酸類化合物激活hX4分子機制的研究，研究者對OCA進行了精準的結構改造，去除了其激活hX4的關鍵基團3-OH，設計了化合物C7。實驗表明，C7失去了激活hX4的能力，因而不會引發瘙癢副作用，但保留了對FXR的激活能力。在多個動物模型中，C7展現出對NASH等肝臟疾病的良好治療效果，并且沒有瘙癢問題。這一創新性化合物的誕生為臨床肝病治療提供了全新的可能性，有望徹底解決OCA在臨床上應用中遇到的瘙癢難題。

簡而言之，本研究工作圍繞膽汁淤積瘙癢和肝病治療新策略兩個方面展開了非常系統的研究（下圖）。第一個方面，從臨床樣本出發，結合高分辨質譜發現3位羥基磺酸化修飾膽酸在瘙癢膽汁淤積患者體內顯著升高，它們能夠通過增強對于hX4的激活活性從而導致更為嚴重的瘙癢癥狀。此外，利用冷凍電鏡技術，解析了hX4與膽酸類似物的復合物結構，詳細地闡明了膽酸的3-OH對于激活hX4的重要作用。第二個方面，研究者針對OCA在臨床上導致瘙癢副作用開展了一系列的機制和分子改造研究。首先證實OCA通過激活hX4導致瘙癢副作用，接著根據發現的膽酸激活hX4的分子機制，精準地對OCA進行化學改造，成功地獲得了失去瘙癢副作用，并且保留了肝病治療活性的新一代藥物分子C7，為臨床肝病治療提供了全新的可能性，有望徹底解決OCA在臨床上應用中遇到的瘙癢難題。

北京大學雷曉光課題組博士研究生楊軍、李毓龍課題組、趙天軍博士、雷曉光課題組、范俊萍博士和北京佑安醫院陳煜課題組鄒懷賓主任醫師為該論文的共同第一作者。雷曉光教授、李毓龍教授、陳煜教授為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委員會、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合研究中心、北京市“卓越青年科學家計劃”、北京肝病研究所李兵輝教授的首都醫學科學創新中心、新基石基金會科學探索獎等項目和單位的資助。

《Cell》原文鏈接：Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch.