提要：遺傳學和表觀遺傳學的異常發生是目前學界對于驅動腫瘤發生和腫瘤惡性生物學行為決定的普遍認識。正常的表觀遺傳學事件可以對腫瘤的惡性生物學行具有重要影響？這看似荒誕不經的假設卻有其科學性推理和內在邏輯。2022年2月27日，來自首都醫科大學附屬北京佑安醫院的馮驥良博士、趙大偉主任、呂福東主任和研究生袁鐘毓女士在《CANCER CONTROL》發表“Epigenetic Inheritance from Normal Origin Cells Can Determine the Aggressive Biology of Tumor-Initiating Cells and Tumor Heterogeneity”的理論性文章為您詳細講述。(doi: 10.1177/10732748221078160)

目前，關于腫瘤發生的假設主要有兩個模型：第一個是隨機模型/克隆進化模型（Stochastic model/Clonal evolution model），該模型認為，只要積累了足夠的驅動突變，任何增殖細胞都可以獲得克隆增殖的優勢，成為(Tumor initiating cell, TIC)。第二個是腫瘤干細胞(Tumor stem model，TSC)模型，它提出一個正常的細胞逃脫調控并產生一個類似干細胞的TSC。一些研究者認為TSCs只是正常干細胞或祖細胞的轉化產物。此外，也有學者認為TSCs可能是分化了的正常細胞通過獲得初始致癌突變后重新編程發生去分化的產物。近年來，也有學者將非遺傳決定因素納入隨機模型和TSC模型中，并強調了通過細胞重編程或微環境應激引起的致瘤性表觀遺傳變化。這些模型都是描述腫瘤發生和腫瘤異質性的合理假設，但每個模型的解釋能力均具有局限性。

在一項新的研究中，來自首都醫科大學附屬北京佑安醫院的研究人員比較了多個系統中腫瘤和腫瘤亞型的TIC和其相同分化層級的正常起源細胞（normal origin cells，NOC）的表觀遺傳學相似性。研究者發現，具有正常干細胞表型的腫瘤或TSC與正常對應干細胞在DNA 甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNAs和關鍵基因表達和信號通路上具有高度的一致性；此外，他們還發現高分化的腫瘤與它們對應的成熟細胞具有上述表觀遺傳學調控的一致性。由此，他們提出一個新的腫瘤發生模型（the Multi-Lineage Cellular Origin of TIC），研究者提出：正常干細胞及其各分化層級的子代細胞都可能經由細胞分裂累積到足夠的驅動突變（Driver mutation）而成為TIC；在給定系統中，不同腫瘤及其亞型的TIC可以被映射到正常干細胞的不同分化層級。因此，給定系統中，腫瘤起源的異質性在總體上可能是有序、而非雜亂無章的（Figure 1a）。

Figure 1

當前，轉化過程中遺傳和表觀遺傳異常的獲取被認為是導致腫瘤發生和腫瘤細胞侵襲性生物學決定的兩個基本因素。然而，有一個規律:起源于低分化NOC 的腫瘤通常具有更高的血管受累、淋巴管和遠處轉移的風險。這一現象最早在淋巴造血系統惡性腫瘤中被觀察到，如：白血病干細胞和具有造血干細胞表型的造血惡性腫瘤的細胞生物學行為通常更具侵略性；轉化自成熟細胞類型的淋巴瘤或白血病，如B細胞慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(B-CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤、漿細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤的生物學行為相對惰性。近些年，這一現象在多個系統的實體瘤中被觀察到。以往諸多獨立研究的統計學數據顯示腫瘤的細胞學起源是與腫瘤細胞生物學行為相關的獨立因素。因此，腫瘤發生的隨機突變模型和干細胞模型不足以解釋細胞起源與腫瘤生物學行為之間的線性關系是如何形成的。基于Multi-Lineage Cellular Origin模型，研究者認為：除了遺傳學和表觀遺傳學異常之外，NOC中的已經建立的正常表觀遺傳學程序，如決定細胞干性（stemness）的程序可以通過表觀遺傳學記憶被傳遞給TIC，從而表現為TIC的惡性生物學行為。這些TIC的生物學行為是正常表觀遺傳學事件的翻譯，而非遺傳學和表觀遺傳學異常事件的翻譯（Figure 1b）。

每個個體腫瘤內的異質性被稱為腫瘤內異質性，這種腫瘤內異質性始于TIC，并隨著疾病的進展而變得更為復雜。腫瘤內異質性被認為是治療耐藥性和治療失敗的重要原因。近年來，人們提出了幾種描述腫瘤內異質性的數學模型。這些模型強調了由累積的遺傳和表觀遺傳突變以及微環境應激引起的腫瘤內異質性。與以往的模型不同，本項工作中，研究者強調了TIC的細胞學起源對腫瘤內實質和間質成分異質性的決定（Figure 2）。最后，研究者也討論了腫瘤的細胞學起源與PD-1/PD-L1通路阻斷治療的有效性和副作用之間的潛在聯系。

Figure 2

總之，盡管由于遺傳或表觀遺傳因素導致的腫瘤異質性給癌癥診斷和治療帶來了挑戰，但腫瘤異質性并不總是隨機和不可預測的現象。深入理解腫瘤遺傳和表觀遺傳決定的全景模式將使科學家能夠更準確地描述腫瘤的基本特征,這或許為未來腫瘤分類、患者預后評估、個性化治療,以及分子靶標的發現開辟一條新的路徑。